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ID0EG " name="ID0EG">1Zusammenfassunga>a>a>a Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom ist die am häufigsten auftretende Neubildung des Lymphsystems. Mit dem International Forecast Indicator (IPI) kann die Einzelprognose geschätzt werden. First-Line Therapien werden mit 6 - 8 Behandlungszyklen des CHOP-Protokolls und 8 Dosen Rituximab (R-CHOP) durchgeführt. Unerklärliche Fragestellungen wie prognosegesteuerte oder reaktionsgesteuerte Therapien, der Nutzen von intensiveren Therapieprotokollen oder die Effektivität von neuen Wirkstoffen sind Thema von prospektiven klinischen Untersuchungen.

Der Heilungserfolg bei Patientinnen mit diffuser großzelligem B-Zell-Lymphom beträgt 60-70%. In der WHO-Klassifikation wird zwischen verschiedenen Typen und Typen von großzelligem B-Zell-Lymphom und verwandten Krankheiten unterschieden[1]. Bedeutende Unterarten sind das T-Zell-/Histiozyten-reiche große B-Zell-Lymphom, das vorwiegend kutan diffus große B-Zell-Lymphom der Beine ("Beintyp") und das diffus große diffuszellige Epstein-Barr Virus-positive B-Zell-Lymphom der Senioren.

Die diffusen großzelligen B-Zellen Lymphome des Zentralnervensystems unterscheiden sich biologisch und therapeutisch von den oben erwähnten Unterarten und werden daher hier nicht behandelt. Einige andere grosszellige B-Zell Lymphome werden nach den selben Grundsätzen wie das grosszellige diffusionsoffene B-Zell-Lymphom behandelt und erkannt. Dazu zählen das primäre mediale große B-Zell-Lymphom, das intravaskuläre große B-Zell-Lymphom, das ALK-positive große B-Zell-Lymphom, das plastische und das follikulare Lymphom Grad 3B.

Das Auftreten des diffus großen B-Zell-Lymphoms liegt bei 7 Fällen pro hunderttausend Einheimische. Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom ist eine Heterogenität. Ersteres hat eine höhere Wahrscheinlichkeit als Letzteres[11]. Manche Patientinnen leiden unter hohem Blutdruck, nächtlichem Schwitzen und/oder Gewichtsverlust (B-Symptome). Weil eine Chemo-Therapie bei Männern häufig zu einer dauerhaften Unfruchtbarkeit führt, sollten die Patientinnen vor Beginn der Behandlung über die Möglichkeiten der Spermienerhaltung informiert werden.

Ansonsten wird in der Praxis die Vermehrungsdiagnostik meist mit Ganzkörper PET/CT durchgeführt, bei der krankhafte Glukosekonzentrationen (PET-Komponente) auf anatomische Gebilde (CT-Komponente) übertragen werden. Der Prognoseindex umfasst die folgenden Faktoren: Lebensalter ( vs. > 60 Jahre), allgemeiner Zustand (ECOG 0-1 vs. 3-5), Ann Arbor Stadium (I, II vs. III, IV), Befall von extranodalen Organen (0-1 vs. 2 extranodalen Organen) und LDH ( vs. > oberer Standardlimit) in positiver vs. negativer Expression (0 vs. 1 Punkt)[5, 6].

Eine grosszellige (konkordante) Knochenmarksinfiltration ist ein vom International Prognostic Indices unabhängiger Risikofaktor[7]. Bei der isolierten MYC- bzw. BCL2-Expression gibt es keine ungünstige Prognose[13]. Retrospektive Untersuchungen zufolge ist die simultane Translation des MYC- und B-Zellen Onkogens im Zusammenhang mit dem großen B-Zellen Lymphom ein ungünstiger Vorhersagefaktor ("double hit lymphomas")[13, 14].

Diffuses großzelliges B-Zell Lymphom mit seinen Variationen und Unterarten und die mit dem diffusem großzelligem B-Zell Lymphom verbundenen Krankheiten müssen von solchen mit aggressivem Lymphom abgegrenzt werden, die sich in ähnlicher Weise äußern, aber nach unterschiedlichen Grundsätzen therapiert werden. Ein diffuses großzelliges B-Zell Lymphom und seine Begleiterscheinungen sind grundsätzlich heilbar, aber unbehandelte und schnell tödliche Krankheiten.

Der Behandlungsverlauf ist kurativ ausgerichtet, sofern Begleiterkrankungen oder andere Gegebenheiten einem Heilkonzept nicht im Weg sind. In prospektiven Untersuchungen sollten Patientinnen und Patienten mit diffusen grosszelligen B-Zell-Lymphomen therapiert werden, um die Therapien zu verbessern. First-line wird mit 6 - 8 Behandlungszyklen des CHOP-Protokolls und 8 Dosen Rituximab (R-CHOP-Protokoll) durchgeführt[15, 17].

Die Zugabe von Cituximab hat die Behandlungsresultate in allen betrachteten Untergruppen verbessert[19, 21, 22]. Das R-CHOP Protokoll gibt es in zwei verschiedenen Ausprägungen, die in Bezug auf progressionsfreies und gesamtes Survival vergleichbar sind[15, 19, 22 ]: 8 Zyklus in Abständen von 21 Tagen oder 6 Zyklus in Abständen von 14 Tagen, denen 2 zusätzliche Dosen von Cituximab folgen.

Bei diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom ist eine Erhaltungsbehandlung mit Cituximab nicht angezeigt, da sie das Behandlungsergebnis nicht verbessert[20]. Es ist nicht bekannt, ob Patientinnen und Patienten mit einem Lymphom in verschiedenen Stadien der Ausbreitung, mit verschiedenen IPI-Werten, verschiedenen Genexpressionen oder verschiedenen Genveränderungen von verschiedenen therapeutischen Maßnahmen profitiert haben. Für Patientinnen unter sechzig Jahren mit Zwischenprognose war das R-CHOP-Protokoll deutlich besser als das R-ACVBP-Protokoll[30].

Vor Rituximab wurde die überlegene Wirkung von ACVBP gegenüber CHOP bei jüngeren Patientinnen und Patienten im Frühstadium des Lymphoms[27] und bei mittleren Prognosen[31] demonstriert. Aufgrund der inakzeptablen Giftigkeit wurde das Verfahren bei den Älteren eingestellt. Anhaltende Untersuchungen werden aufzeigen, ob R-ACVBP auch in anderen Untergruppen jugendlicher Patientinnen und Patienten nützt.

Die Zugabe von Etoposid (100 mg/m Tag 1-3) zum CHOP-Protokoll führt zu einer verbesserten ereignislosen Überlebensrate bei kleinen Patientinnen mit guter Vorhersage in der Prä-Rituximab-Ära[32]. Mit der Zugabe von Cituximab waren die Resultate von CHOP und CHOEP jedoch vergleichbar[21]. Für junge Patientinnen und Patienten mit ungünstigen Prognosen wurden mit dem Protokoll R-CHOEP überraschend gute Resultate erzielt[33].

Sogar unter Cituximab können prognostizierte negative Auswirkungen auf das Lymphom durch den Einsatz von Etoposid entstehen. In Anbetracht der Wichtigkeit der Hochdosistherapie mit körpereigener Stammzelltransplantation bei Patientinnen mit Lymphomrezidiv wurden mehrere Ansätze zur Anwendung der Methode auch in der primären Therapie gemacht. Primäre Mediastinales großzelliges B-Zell-Lymphom wird in der Regel mit denselben Behandlungsprotokollen wie das diffusionsoffene grosszellige B-Zell-Lymphom therapiert.

Aufgrund der niedrigen Anzahl der behandelten Patientinnen und Patienten und dem Fehlen eines Kontrollarmes ist die Bedeutung des Protokolls DA-EPOCH-R zweifelhaft. Bei Männern ist die Zugabe von 8 Dosierungen des Rituximabs mit 375 mg/m zur Chemo-Therapie weniger vorteilhaft als bei Männern. Es gibt keine allgemeingültigen Hinweise zur optimalen Anwendung von Cituximab. Die Hochdosisbehandlung mit körpereigener Stammzelltransplantation zählt zu den Standardtherapien bei Rezidiven unter dem Alter von sechzig bis siebzig Jahren ohne therapielimitierende Komorbidität[40].

Erhaltungstherapien mit Cituximab sind nicht indiziert[42]. Patientinnen und Patienten mit Chemotherapie oder chemosensitiven Rezidiven und einem Abstand von weniger als einem Jahr zwischen Primärdiagnose und Rückfall kommen in der Regel nicht in den Genuss einer Hochdosis-Therapie mit körpereigener Blutstammzelltransplantation[41]. Bei diesen Patientinnen handelt es sich um Kandidatinnen für die Transplantation allogener Blutstammzellen[43, 44]. Besonders bei Patientinnen und Patienten, die aufgrund ihres Lebensalters oder ihrer Co-Morbidität keine autologe oder allogene Stammzelltransplantation durchführen können, ist es hilfreich, ein kuratives Therapiekonzept zu verfolgen, wenn das Zeitfenster zwischen Primärdiagnose und Wiederauftreten lang ist und die Krankheit auf eine neue Immunochemotherapie Ansprechen kann.

Das R-CHOP Protokoll in seiner Originalform kann bei sehr älteren Menschen (> 80 Jahre) oft nicht ohne große Gefahren auskommen. Ähnliches wurde auch bei der Therapie sehr älterer Patientinnen mit Cituximab und Bendamustine erreicht[50]. In 2 - 5 Prozent der Fälle mit einem diffusen großen B-Zell-Lymphom kommt es zu einem Rückfall des Zentralnervensystems (ZNS)[55].

Die Zugabe von Cituximab zum CHOP-Protokoll steht auch im Zusammenhang mit einer Reduktion des Rezidivs des Zentralnervensystems[56]. Viele Risiko-Scores wurden für die Identifikation von Patientinnen und Patienten mit einem hohen Rückfallrisiko entwickelt[58]. Patientinnen und Patienten mit einer manifesten zentralen Nervenbeteiligung sollten mit Behandlungsprotokollen versorgt werden, die sowohl den Bereich des Peripherie- als auch des Zentralnervensystems durchdringen. Das Therapieergebnis wird nach internationalen Standards 6 - 8 Woche nach Ende der Therapie mit PET/CT definiert, die die Reaktionskategorien vollständige Remission bzw. Teilremission (keine FDG-Akkumulation), Teilremission ( "residuale FDG-Akkumulation mit Reduktion der Tumormenge um mind. 50%), stabile Krankheit (residuale FDG-Akkumulation mit Reduktion der Tumormassenmasse um weniger als 50%) und progrediente Krankheit (residuale FDG-Akkumulation mit Massenzunahme von einer oder mehreren Lymphommanifestationen) unterscheidet[4].

Gemäß den geänderten Empfehlungen von Cotswolds[3] findet die Nachbehandlung vierteljährlich in den ersten beiden Jahren nach Therapieende, halbjährlich in den darauffolgenden drei Jahren und jährlich ab dem sechsten Jahr statt. Nach erfolgreicher CHOP-ähnlicher Therapien werden bei Patientinnen unter dem Alter von ca. 40 Jahren häufig sekundäre Malignome beobachtet[65].

Spezielle Massnahmen zur Vorbeugung und zum Nachweis von sekundären Malignomen wurden für Patientinnen und Patienten mit diffusen grosszelligen B-Zell-Lymphomen nicht formuliert[66]. Wird das Mediastinum oder der Hals zusätzlich zur Chemo-Therapie bestrahlt, erhöht sich auch das Risikopotenzial für Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder cerebrovaskuläre Vorfälle.

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